一文读懂 黑色素瘤的（新）来进行治疗

荷兰流行病学财务管理科学研究机构的 van Zeijl 据统计期对前列腺癌的（新据统计）特别设计治疗法顺利完成了系统综述，文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于前列腺癌，其出生率仍急遽增长，现在 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年求生率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术仍是治疗法的根基，但无论如何改进术式，显然引入手术都根本无法必要性提很高求生率，必须借助特别设计治疗法手段。

系统类似物治疗法和病原体疗法已被猜测有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可开刀前列腺癌的特别 II/III 期抑止病毒，以指标（新据统计）特别设计治疗法对预防性前列腺癌的。

特别设计治疗法

特别设计治疗法的抑止病毒主要集中的在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，部份抑止病毒针对预防性 II 期病人或 IV 期病人。治疗法方式包含疗程、病原体治疗法、抑止病毒、疫苗接种、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抗病毒（详述左图 1）。

左图 1 前列腺癌系统治疗法的发展

1． 疗程

尽管催化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是冠心病前列腺癌的标准规范治疗法方案，中的位求生为 5.6～11 月底。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性科学研究。

2． 病原体治疗法

病原体疗法是通过介导病人病原体系统、增强病原体接收者来对抑止胃癌，应用领域前景很好。由于前列腺癌是病原体原性最强的胃癌之一，据统计数十年该领域科学研究广泛， 1995 年抑止病毒 a（IFNa）被核准可用特别设计治疗法，2011 年开始病原体若有抗病毒逐渐兴起，这些病原体疗法有更很高的催化率、更长的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 抑止病毒

IFNa 治疗法末期前列腺癌的效果并未给与猜测，FDA 核准 IFNa 可用特别设计治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 次测试（RCT），该次测试结果显示很高口服 IFNa 必须该线无入院求生（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相比较较小（n = 280）且科学研究结果显示本品口服很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能猜测 IFNa 能该线远期无转回求生（DMFS）和 OS。

该本品存在歧异的另一个诱因就是其严重的口服依赖性严重增大了病人的求生总质量。未来科学研究应致力于识别受益于 IFN 治疗法的亚组人群，以避免无想得到人群接受不必要的治疗法。现在发现树脂（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利完成或已完毕的预防性前列腺癌特别设计治疗法的 III 期抑止病毒

1NCT01502696再次行T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b比对判读性科学研究三站OS, RFS, QoL, 口服平衡状态R完毕时间段20202NCT01274338再次行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹肌肉注射

比对1年很高口服重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 口服

平衡状态

C

完毕时间段

2018

3

NCT00636168

再次行

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹肌肉注射

比对

治疗法

三站

OS, RFS, QoL, 口服

平衡状态

F

完毕时间段

2015

4

NCT02506153

再次行

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母肌肉注射

比对

1 年很高口服重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 口服

平衡状态

R

完毕时间段

2020

5NCT02362594再次行

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母肌肉注射

比对

治疗法

三站

OS, RFS

平衡状态

R

完毕时间段

2023

6

NCT02388906

再次行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹肌肉注射和治疗法转换纳武肌肉注射

比对

1 年纳武肌肉注射和治疗法转换伊匹肌肉注射

三站

OS, RFS

平衡状态

C

完毕时间段

2019

7

NCT01667419

再次行

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

比对

治疗法

三站

OS, RFS, QoL, 稳定性

平衡状态

C

完毕时间段

2020

8

NCT01682083

再次行

III

样本量

852

处理事件

1 年多达纳沙尼或曲美替尼

比对

治疗法

三站

OS, RFS, 稳定性

平衡状态

C

完毕时间段

2018

注记

R-应征，C-封闭，F-完毕，PEG-树脂化，IFN-抑止病毒，

OS-总求生，RFS-无入院求生，QoL-求生治疗法

2) 疫苗接种

前列腺癌疫苗接种可抑止经常性的病原体催化以阻止转回。前列腺癌细胞内表多达多种不同的特别抑止原，最理想的疫苗接种是能包含所有特别抑止原供抑止原递呈细胞内（APC）识别并抑止充分的病原体接收者。更早抑止原异质性和抑止的病原体抑制作用相比较较差，此时疫苗接种不太可能很好地体现依赖性。

利用自体细胞内诱导的疫苗接种是众所周知的有意识治疗法，但高纯度这些疫苗接种耗时很长，这给同种异体疫苗接种的应用领域遗留下了空间。既往抑止病毒结果显示现在的同种异体疫苗接种的欠佳，有些甚至不太可能无害，而自体疫苗接种前景很好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞内（DC）治疗法 III/IV 期术后病人，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 病人无病求生且超过 50% 的病人存活。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞内口服 T 细胞内特别抑止原 4（CTLA-4）是病原体若有酶抗病毒，CTLA-4 为基础 APC 能抑制作用 T 细胞内动态，进而削弱病人自身的病原体催化。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞内还原和增殖。流行病学医师必需警惕伊匹肌肉注射的副依赖性，最常见的所致催化包含消化所致、结肠炎、内分泌系统亚硝酸盐（如轴突机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹肌肉注射显著提很高 III-IV 期病人中的位 OS，28.5% 的病人疾病给与了控制。因此欧洲本品海关总署（EMA）于 2011 年核准伊匹肌肉注射可用 III 和 IV 期不可开刀前列腺癌病人的治疗法。现在有数项抑止病毒仍在顺利完成，以科学研究不同口服伊匹肌肉注射针对不同再次行病人的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

自然而然失踪蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是细胞内外层的 T 细胞内共抑制作用酶。情况下组织中的 PD-1 与其共价键 PD-L1 为基础后必须抑制作用不必要的病原体接收者，可维持病原体耐受。前列腺癌细胞内表多达 PD-L1 必须抑制作用 T 细胞内还原和增殖，抑止 PD-1 抑止体必须阻断这一依赖性。

相比伊匹肌肉注射，抑止 PD-1 抑止体的副依赖性较少遭遇但口服较为，主要的副依赖性包含消化所致、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、细菌性、肾动态减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤口服催化。

2015 年 EMA 核准抑止 PD-1 抑止体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射可用治疗法不可开刀的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，月底 FDA 核准倡议应用领域纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射治疗法末期前列腺癌。科学研究猜测纳武肌肉注射显著提很高 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后科研人员筹划了数项特别抑止病毒相比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体可用可开刀末期前列腺癌病人的，现在次测试仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 抗病毒

多达 50% 的前列腺癌病人存在 BRAF 变异，变异与日照有关。介导的苏氨酸蛋白激酶 BRAF 通过介导丝裂原还原蛋白蛋白激酶（MAPK）通道在细胞内增殖中的体现重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 通道下游的酪氨酸蛋白激酶。

科学研究结果显示 BRAF 抗病毒威罗菲尼和多达纳沙尼必须诱导 III-IV 期 BRAF 变异的病人诱导倾向的接收者，但 6～8 月底后病人就会出现耐药性和疾病进展，这种耐药性部份是由于 BRAF 再次介导或 MEK 变异（详述左图 2）。

倡议应用领域 BRAF 抗病毒和 MEK 抗病毒必须该线 PFS 和 OS，增加催化率。常见的本品亚硝酸盐包含腹水、疲劳、脱发、恶心和消化所致，BRAF 抗病毒还能诱导肤损害，如皮疹、感光、不必要角化，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 抗病毒遭遇耐药性的原理

新据统计特别设计治疗法

新据统计特别设计治疗法不仅能改善也就是说的预后，还能提很高手术开刀率和局部控制率，其必须通过监测催化和术后病理顺利完成指标，对新据统计特别设计治疗法不接收者的病人可以改成更恰当的处理事件。预防性前列腺癌的新据统计特别设计治疗法还处在更早阶段，以病原体治疗法居多，包含抑止病毒、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抗病毒、T-VEC，特别抑止病毒仍在顺利完成中的。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被核准可用治疗法末期前列腺癌。T-VEC 必须在细胞内中的复制并刺激这些细胞内诱导粒细胞内-白血球内集落刺激特异性（GM-CSF），当这些细胞内聚合时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（新据统计）特别设计治疗法在末期前列腺癌的很好引起了广泛的非常重视，大家都在翘首期待 III 期抑止病毒的检验结果，鉴于末期次测试判读到的所致事件严重影响病人生活总质量，在非常重视 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视求生总质量的指标。

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主编： 汪宇慧